_ Vitamina A poate juca un rol central în biologia celulelor stem și în repararea rănilor

Atunci când un copil cade de pe bicicletă și își zgârie genunchiul, celulele stem ale pielii se grăbesc la salvare, crescând o nouă epidermă pentru a acoperi rana. Dar numai unele dintre celulele stem care o vor repara în cele din urmă sunt în mod normal dedicate refacerii epidermei care îi protejează corpul.

Altele sunt foste celule stem ale foliculului de păr, care de obicei promovează creșterea părului, dar răspund la mai mult. nevoile urgente ale momentului, transformându-se în celule stem epidermice pentru a consolida rangurile locale și eforturile de reparare. Pentru a face acest lucru, aceste celule stem ale foliculului de păr intră mai întâi într-o stare flexibilă în care exprimă temporar factorii de transcripție ai ambelor tipuri de celule stem, păr și epidermă.

Acum, noi cercetări demonstrează că, odată ce celulele stem au avut intrat în această stare, cunoscută sub numele de plasticitate de linie, ei nu pot funcționa eficient în niciunul dintre roluri până când își aleg o soartă definitivă. Într-un ecran pentru a identifica regulatorii cheie ai acestui proces, acidul retinoic, forma biologic activă a vitaminei A, a apărut ca un reostat surprinzător. Descoperirile aruncă lumină asupra plasticității descendenței, cu potențiale implicații clinice.

Lucrarea este publicată în revista Science.

„Scopul nostru a fost să înțelegem această stare suficient de bine pentru a învăța cum să formează-l în sus sau în jos”, spune Elaine Fuchs de la Rockefeller. „Acum avem o mai bună înțelegere a tulburărilor de piele și păr, precum și o cale către prevenirea plasticității liniei de a contribui la creșterea tumorii.”

Plasticitatea descendenței a fost observată în mai multe țesuturi ca răspuns natural la răni. și o trăsătură nenaturală a cancerului. Dar leziunile minore ale pielii sunt cel mai bun loc pentru a studia fenomenul, deoarece straturile exterioare ale pielii sunt supuse unui abuz perpetuu. Iar atunci când zgârieturile sau abraziunile dăunează epidermei, celulele stem ale foliculului de păr sunt primele care răspund.

Fuchs și colegii au început să se uite mai atent la plasticitatea descendenței, deoarece aceasta „poate acționa ca o sabie cu două tăișuri”. explică Matthew Tierney, autorul principal al lucrării și un NIH K99 „calea către independență” postdoctorat în laboratorul Fuchs. „Procesul este necesar pentru a redirecționa celulele stem către părți ale țesutului care au cea mai mare nevoie, dar, dacă este lăsat necontrolat, poate lăsa aceleași țesuturi vulnerabile la stări cronice de reparare și chiar la unele tipuri de cancer.”

Pentru a înțelege mai bine modul în care organismul reglează acest proces, Fuchs și echipa ei au analizat moleculele mici pentru capacitatea lor de a rezolva plasticitatea liniei în celulele stem ale foliculului de păr de șoarece cultivate, în condiții care imitau o stare de rană. Ei au fost surprinși să descopere că acidul retinoic, o formă biologic activă a vitaminei A, a fost esențial pentru ca aceste celule stem să iasă din plasticitatea filiației și apoi să fie convinse să se diferențieze în celule de păr sau celule epidermice in vitro.

" Prin studiile noastre, mai întâi in vitro și apoi in vivo, am descoperit o funcție necunoscută anterior pentru vitamina A, o moleculă despre care se știe de mult timp că are efecte puternice, dar adesea surprinzătoare asupra pielii și a multor alte organe”, spune Fuchs.

Echipa a descoperit că intervențiile genetice, dietetice și topice care au stimulat sau eliminat acidul retinoic de la șoareci au confirmat toate rolul său în echilibrarea modului în care celulele stem răspund la leziunile pielii și la creșterea părului. Interesant este că retinoizii nu au funcționat singuri: interacțiunea lor cu moleculele de semnalizare precum BMP și WNT a influențat dacă celulele stem ar trebui să mențină liniștea sau să se angajeze activ în creșterea părului.

Nuanța nu s-a oprit aici. Fuchs și colegii săi au demonstrat, de asemenea, că nivelurile de acid retinoic trebuie să scadă pentru ca celulele stem ale foliculului de păr să participe la repararea rănilor - dacă nivelurile sunt prea mari, nu reușesc să intre în plasticitatea liniei și nu pot repara rănile - dar dacă nivelurile sunt prea scăzute, celulele stem se concentrează prea mult pe repararea rănilor, în detrimentul regenerării părului.

„Acesta poate fi motivul pentru care efectele vitaminei A asupra biologiei țesuturilor au fost atât de evazive”, spune Fuchs.

Un rezultat al biologiei retinolului care a rămas neclară atât de mult timp este că retinoidul și vitamina A. aplicațiile au produs mult timp rezultate confuze. Se știe că retinoizii topici stimulează creșterea părului în răni, dar s-a dovedit că retinoizii excesivi previn ciclul părului și provoacă alopecie; efectele pozitive și negative ale retinoizilor asupra reparării epidermice au fost documentate prin diferite studii. Prezentul studiu aduce o mai mare claritate prin turnarea retinoizilor într-un rol mai central – la cârma de reglare atât a foliculului de păr, cât și a celulelor stem epidermice.

„Prin definirea cerințelor minime necesare pentru a forma tipuri de celule de păr mature din stem. celulele din afara corpului, această activitate are potențialul de a transforma modul în care abordăm studiul biologiei părului”, spune Tierney.

Modul în care retinoizii influențează alte țesuturi rămâne de văzut. „Când mănânci un morcov, vitamina A este stocată în ficat sub formă de retinol, unde este trimisă la diferite țesuturi”, spune Fuchs. „Multe țesuturi care primesc retinol și îl transformă în acid retinoic au nevoie de repararea rănilor și folosesc plasticitatea descendentă, așa că va fi interesant de văzut cât de largi vor fi implicațiile descoperirilor noastre în piele.”

Laboratorul Fuchs. este, de asemenea, interesat de modul în care retinoizii influențează plasticitatea liniei în cancer, în special în carcinomul scuamos și bazocelular. „Celulele stem canceroase nu fac niciodată alegerea corectă – fac întotdeauna ceva neconvențional”, spune Fuchs. „Pe măsură ce studiam această stare în multe tipuri de celule stem, am început să realizăm că, atunci când plasticitatea descendenței nu este verificată, aceasta contribuie cheie la cancer.”

Carcinoamele bazocelulare au o plasticitate de descendență relativ mică și sunt mult mai puțin agresive decât carcinoamele cu celule scuamoase. Dacă studiile viitoare demonstrează că suprimarea plasticității filiației este cheia pentru controlul creșterii tumorii și îmbunătățirea rezultatelor, retinoizii pot avea un rol cheie în tratarea acestor tipuri de cancer.

„Este posibil ca suprimarea plasticității filiației să îmbunătățească prognozele.” spune Fuchs. „Acest lucru nu a fost pe radar până acum. Este un front interesant de investigat acum.”

(Fluierul)