15:43 2024-03-15
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Cercetătorii „filmează” activarea unui receptor important
_ „Filmul” cercetătorilor activarea unui receptor important
O echipă internațională de cercetători a reușit să „filmeze” activarea unui receptor important. Ei au înghețat moleculele implicate în momente diferite și le-au fotografiat la microscopul electronic. Ei au putut apoi să plaseze aceste imagini statice în secvență. Această secvență arată pas cu pas ce modificări spațiale suferă receptorul atunci când este activat.
Cercetătorii de la Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) au contribuit substanțial la studiu. Rezultatele, care au fost publicate acum în revista Nature, pot duce pe termen mediu la dezvoltarea unor medicamente mai eficiente.
Celulele comunică între ele prin intermediul unor molecule semnal pe care le detectează folosind structuri receptoare specifice cunoscute. ca receptori. Acestea sunt încorporate în membrana celulară, stratul subțire care înconjoară celula. Un grup deosebit de important de receptori este cunoscut sub numele de GPCR.
Dacă o moleculă semnal adecvată se atașează la exteriorul lor, se pune în mișcare un lanț complex de reacții. Receptorul își schimbă structura spațială, activând astfel o proteină G în interiorul celulei care este atașată de receptor. Această proteină se îndepărtează și poate apoi, de exemplu, să circule către o enzimă din celulă prin difuzie pentru a regla această enzimă sau poate activa sau dezactiva transcripția anumitor gene.
„Oamenii au mai mult de 800 de GPCR. , fiecare dintre acestea specializată pentru detectarea unui anumit semnal”, explică prof. dr. Peter Gmeiner, președinte de chimie farmaceutică la FAU. „În studiul nostru ne-am concentrat pe un anume GPCR – receptorul β2-adrenergic. Este activat de adrenalină și este implicat, de exemplu, în reglarea funcției inimii și a plămânilor.”
De aceea, este, de asemenea, un posibil punct de plecare important pentru dezvoltarea medicamentelor pentru tratarea astmului sau a insuficienței cardiace. „Pentru a face acest lucru, totuși, este important să avem o înțelegere cuprinzătoare a activării receptorului și a proteinei G atașate acestuia”, explică Gmeiner.
Rezultatele care au fost publicate acum. poate aduce o contribuție semnificativă. Echipa internațională condusă de Georgios Skiniotis (Universitatea Stanford) și incluzând Brian Kobilka (Universitatea Stanford), Peter Hildebrand (Universitatea Leipzig și Charité Berlin) și Peter Gmeiner a defalcat cu succes procesul implicat în activarea receptorului, pas cu pas. Cercetătorii au folosit o metodă specială cunoscută sub numele de microscopie electronică criogenică rezolvată în timp. Complexul format din receptor și proteina G este înghețat la șoc la -150 de grade la scurt timp după activare.
„La microscop, obținem o serie de cadre diferite”, explică Gmeiner. „Diferit, pentru că miile de molecule pe care le observăm la microscop nu sunt niciodată complet sincrone. Mobilitatea lor naturală înseamnă că unele sunt înghețate într-un stadiu puțin mai devreme de activare, iar altele într-un stadiu mai avansat.”
Acest lucru. „înghețarea prin șoc” poate fi repetată în momente diferite după activare. Imaginile obținute ca urmare permit cercetătorilor să reconstruiască procesul pas cu pas, la nivel atomic.
„În munca noastră, ne concentrăm predominant asupra modificărilor aduse structurii spațiale a proteinei G declanșate după medicamentul se atașează de receptorul β2-adrenergic”, explică Gmeiner. Grupul său a avut o contribuție majoră la succesul proiectului: au reușit să creeze un tip de „super-adrenalină” care se leagă deosebit de bine de receptorul β2.
„Această legătură puternică stabilizează complexul format a receptorului și a proteinei G”, explică omul de știință de la FAU. În mod normal, această sarcină este responsabilitatea proteinelor cunoscute sub numele de proteine adaptoare. Acţionează ca guma de mestecat moleculară şi ţin complexul împreună.
„Cu toate acestea, își fac treaba atât de bine încât nu sunt vizibile pași intermediari la microscopul electronic criogenic”, explică Gmeiner. Datorită „super adrenalii” sale, cercetătorii au reușit să se descurce fără proteine adaptoare. Complexul de proteină receptor-G este suficient de stabil fără ele.
„Numai atunci am reușit să facem vizibilă mișcarea”, adaugă Gmeiner.
Rezultatele pot facilita dezvoltarea de noi medicamente, și nu numai cele care au efect asupra receptorilor β2 adrenergici. Se consideră că GPCR joacă un rol central în lupta împotriva bolilor. Aproape o treime din medicamentele aprobate astăzi influențează funcția acestor receptori, de exemplu prin întărirea sau slăbirea transmiterii semnalelor către celule. Microscopia electronică criogenică rezolvată în timp ar trebui să faciliteze dezvoltarea unor medicamente deosebit de eficiente, adaptate unei nevoi specifice și, prin urmare, cu mai puține efecte secundare, speră Gmeiner.
Este vital ca cercetătorii să înțeleagă complet procesele moleculare ale receptorii și proteinele lor G pentru ca acesta să fie cazul. Premiul Nobel câștigat în urmă cu câțiva ani de Brian Kobilka, unul dintre cercetătorii implicați în programul actual, arată cât de important este acest lucru. El a fost primul care a determinat structura tridimensională a unui GPCR folosind cristalografia cu raze X, la scară atomică și în trei stări diferite. În aceste experimente a fost folosit și un medicament pe măsură, dezvoltat de laboratorul lui Peter Gmeiner.
Comentarii:
Adauga Comentariu