_ Cercetătorii dezvoltă molecule pentru un nou clasă de antibiotice care pot depăși bacteriile rezistente la medicamente

Cu aproximativ un deceniu în urmă, cercetătorii din laboratorul profesorului de chimie UC Santa Barbara Guillermo Bazan au început să observe o provocare recurentă în cercetările lor: unii dintre compușii pe care îi dezvoltau pentru a-i valorifica. energia din bacterii ucidea în schimb microbii. Nu este bine dacă obiectivul proiectului ar fi să valorifice metabolismul bacteriilor vii pentru a produce energie electrică.

„Avem nevoie ca bacteriile să fie în viață”, a spus Alex Moreland, membru postdoctoral al Fundației pentru fibroză chistică, care s-a alăturat studiului. Grupul de cercetare Bazan ca student absolvent în 2014 și lucrează în prezent la Centrul pentru Polimeri și Solide Organice al UCSB. „În timp ce dezvoltam noi molecule pentru acea aplicație, am constatat că unele dintre ele nu au funcționat pentru că ucideau bacteriile.”

Cu toate acestea, în loc să o eliminăm ca o curiozitate de laborator destul de enervantă, în cercetările ulterioare, echipa sa orientat spre proprietățile antimicrobiene aparente ale acestor compuși, numiți oligoelectroliți conjugați (COE). Avansează rapid până astăzi și acum au baza pentru o nouă clasă de antibiotice, una care nu numai că arată promițătoare împotriva unei game largi de infecții bacteriene, dar poate și eluda rezistența temută care a făcut generația noastră actuală de prima linie. antibioticele ineficiente.

„Ne-am dat seama că cadrele moleculare la care lucram de ceva timp ar putea, dacă sunt concepute corespunzător, să producă o nouă clasă de antibiotice; ceva ce se găsește rar și care are implicații profunde pentru medicina modernă”, a spus Bazan.

Studiile de dovadă a conceptului ale Grupului Bazan pentru o gamă largă de infecții bacteriene apar în mai multe lucrări publicate în Science Translational Medicine, Journal of Medicinal Chemistry și Chemical Communications.

În ceea ce s-a numit o pandemie trecută cu vederea, rezistența la antimicrobiene (AMR) este o problemă globală care afectează toate categoriile sociale. În 2019, aproximativ 1,3 milioane de decese pe tot globul ar putea fi atribuite AMR.

„Această cifră presupune că dacă bacteriile rezistente ar fi înlocuite cu o bacterie nerezistentă de același tip, pacienții ar avea a supraviețuit”, a spus Moreland. „Aceste decese sunt în exces legate în mod specific de rezistența la antibiotice care au fost eficiente în anii trecuți”. În multe cazuri, a adăugat el, rata mortalității pentru infecțiile cu anumite bacterii rezistente este de peste trei ori mai mare decât cea a tulpinilor nerezistente.

Rezistența la antibiotice se dezvoltă atunci când bacteriile sunt expuse la un antibiotic și evoluează în moduri. pentru a învinge sau a ocoli antibioticul. Strategiile includ utilizarea membranei celulare ca o barieră, distrugerea moleculei ofensatoare sau eliminarea acesteia din celulă sau modificarea țintei medicamentului pentru a face antibioticul ineficient. Aceste mecanisme de rezistență pot fi transmise bacteriilor descendențe sau împărtășite cu alte bacterii din mediu.

„Au fost 4,95 milioane de decese asociate cu rezistența la antibiotice în 2019, inclusiv cele 1,3 milioane de decese care ar putea fi direct atribuite. AMR, în timp ce aproximativ 10 milioane de oameni mor în fiecare an de cancer”, a comentat Bazan. „Cu toate acestea, ultima dată când am verificat, au existat 27 de studii clinice pentru noi antibiotice și 1.300 pentru tratamente anticancer. Merită să luăm un moment pentru a reflecta asupra acestor cifre.”

COE par să atingă mai multe ținte prin „ remodelarea” membranelor bacteriene, demonstrează echipa internațională de cercetători în Science Translational Medicine. Condusă de Kaixi Zhang, la acea vreme, cercetător postdoctoral al Universității Naționale din Singapore (NUS) în Bazan Lab, echipa și-a desfășurat compușii împotriva unui microbi deosebit de greu de tratat, Mycobacterium abscessus (Mab), infecții ale cărora sunt predominante în pacienți cu boli pulmonare subiacente, cum ar fi fibroza chistică.

Mab nu numai că are „un înveliș celular neobișnuit de gros și impermeabil” care respinge antibioticele, dar are și capacitatea de a se ascunde în interiorul fagocitelor, celule ale sistemului imunitar a căror sarcină este să înghită și să omoare microorganismele.

În cazul Mab, aceste celule imunitare nu ucid bacteriile în mod eficient și le pot adăposti în mod neintenționat împotriva antibioticelor. Tratamentele actuale eșuează adesea în ciuda perioadelor lungi cu trei până la patru combinații de antibiotice timp de 12 până la 18 luni - mai mult de jumătate dintre pacienți nu sunt vindecați, dar mai mult de 70% dintre pacienți suferă de efecte secundare adverse notabile. COE din acest studiu s-a dovedit mai eficient decât controalele antibiotice amikacina și imipenem la eradicarea Mab atât în ​​experimente in vitro, cât și in vivo.

Cercetătorii atribuie această eficacitate țintirii compusului asupra integrității fizice și funcționale. a peretelui celular al bacteriei.

„Dacă distrugi membrana, celula se va rupe și, desigur, asta va ucide bacteria, dar acesta tinde să nu fie un mecanism selectiv”, a spus Zhang. „Cu toate acestea, există o mulțime de funcții esențiale care se întâmplă în membrană care pot fi întrerupte de o direcționare mai subtilă a membranei. Ipoteza noastră este că compușii noștri, prin inducerea remodelării membranei, inhibă mai multe funcții esențiale simultan”. Acest atac de perturbare are un efect multiplicativ asupra bacteriilor, a adăugat ea, făcându-le de 10 până la 1000 de ori mai dificil să dezvolte rezistență în comparație cu antibioticele convenționale.

Mecanismul unic al COE figurează, de asemenea, într-un alt mod. fața rezistenței sau toleranței la antibiotice: producerea unui biofilm, o stare în care o comunitate de microbi se unesc și produc o substanță polimerică, creând un fel de scut.

În Journal of Medicinal Chemistry, a condus de către cercetătorul postdoctoral UCSB/NUS Jakkarin Limwongyut, echipa a demonstrat eficacitatea unui alt compus COE împotriva Pseudomonas aeruginosa, o bacterie rezistentă la medicamente care formează biofilm, care este considerată o amenințare urgentă de către Organizația Mondială a Sănătății și Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor și se numără printre agenții patogeni mai tradițional asociați cu RAM. Provoacă o varietate de boli, de la infecții ale urechii până la pneumonie care pune viața în pericol și este în special răspândită în spitale.

„Unele antibiotice nu pot pătrunde într-un biofilm, dar și atunci când bacteriile formează biofilme, metabolismul lor. se schimbă deoarece au acces mai puțin la nutrienți”, a spus Limwongyut, explicând că metabolismul mai lent poate face efectele unui antibiotic mai tolerabile pentru agenții patogeni și, prin urmare, mai puțin eficiente. „Infecțiile recalcitrante și recurente, fie că infecțiile urinare, pneumonia, endocardita sau ulcerul piciorului diabetic, sunt adesea asociate cu biofilme”, a spus el.

Echipa a demonstrat că compusul lor COE era capabil să omoare bacteriile în au stabilit biofilme, inhibând în același timp formarea de biofilme. Este o lovitură rar întâlnită în lumea antibioticelor.

„Există câteva antibiotice care au activitate anti-biofilm, dar fie nu sunt utilizate sistemic, fie sunt folosite sistemic, dar într-adevăr. nu ar trebui să fie”, a spus Moreland, făcând aluzie la toxicitatea ridicată a unora dintre aceste antibiotice. De exemplu, polimixinele sub formă topică sunt eficiente împotriva biofilmelor, dar sunt toxice pentru rinichi la dozele utilizate sistemic (injecție intravenoasă). Polimixinele se acumulează în rinichii pacienților, provocând leziuni ale celulelor și țesutului și, în cazuri severe, ducând la transplanturi de rinichi.

În schimb, Bazan Lab a dezvoltat COE pentru a fi foarte selectivi pentru bacterii. În Chemical Communications, Moreland și echipa au investigat modul în care caracteristicile structurale ale acestor molecule le-ar putea determina afinitatea pentru membranele bacteriene și activitatea lor antibiotică fără efecte „asemănătoare detergentului”. În detergenți, acțiunea antibacteriană se bazează pe distrugerea fără discernământ a membranelor celulare.

„Celulele pielii tale sunt destul de bune la tolerarea săpunurilor și detergenților, dar alte celule din corpul tău, și în special celulele roșii din sânge, sunt foarte sensibile”, a spus el, motiv pentru care acești compuși sunt utilizați numai extern sau pentru a decontamina suprafetele si nu ca agenti terapeutici. Pentru COE, au descoperit, permeabilitatea membranei și acțiunea antibioticelor nu sunt legate în mod inerent, sugerând un mecanism nou în spatele activității COE și, în mod critic, un mecanism care poate fi foarte selectiv pentru membranele bacteriene față de cele de la mamifere. De fapt, moleculele din experimentul Mab au reușit să ajungă în interiorul fagocitelor pentru a ucide bacteriile fără a deteriora celulele mamiferelor.

„Nu știm încă mecanismele exacte, dar putem arăta definitiv. că COE ucid bacteriile și nu ucid celulele de mamifere”, a spus Moreland. El a adăugat: „Acesta nu a fost neapărat cazul cu moleculele originale pe care le-am descoperit devreme, dar cu multă chimie și cu ajutorul unor instrumente precum învățarea automată, am putut determina care structuri moleculare par să atingă echilibrul. între eficacitatea împotriva bacteriilor și siguranța pentru mamifere”. În diferite modele de infecție, șoarecii par să tolereze, de asemenea, tratamentele cu COE destul de ușor.

Este încă devreme pentru grupul de cercetare Bazan, care acum are sediul în principal în Singapore, deoarece continuă să investigheze mecanismele de acțiune, să caute informații suplimentare. proprietăți noi și proiectează și rafinează moleculele acestora. În mod ideal, antibioticele COE ar servi într-o zi ca tratamente sigure și eficiente, eficiente chiar și în cazurile celor mai rezistente infecții bacteriene.

Totuși, drumul către studiile clinice este unul lung, deși cu interes și sprijin din partea unui varietate de institute și colaborări de cercetare de pe tot globul, de la Centrul Singapore pentru Științe ale Vieții Mediului la Fundația pentru Fibroză Chistică și Institutul de Cercetare al Armatei Walter Reed din S.U.A.

„Până acum, e bine. COE-urile au funcționat bine în experimentele pe care le-am făcut până în prezent”, a spus Moreland, adăugând că moleculele din studii au nevoie de o rafinare suplimentară înainte de a avansa în studiile clinice. „În mod evident, este nevoie de mai multă dezvoltare, dar suntem pe măsură.”

(Fluierul)