_ Cercetările descoperă interacțiuni specifice proteinelor necesare pentru ca celulele să descompună și să elimine mitocondriile deteriorate

Autofagia este un proces folosit de celule ca sistem de reciclare pentru a transporta și descompune organele și alte componente citosolice, care devin învăluite într-o membrană numită autofagozom. Când aceasta implică îndepărtarea mitocondriilor deteriorate, este cunoscută sub numele de mitofagie.

Într-un articol recent publicat în The EMBO Journal, o echipă condusă de cercetători de la Universitatea Medicală și Stomatologică din Tokyo (TMDU) a elucidat detaliile moleculare. despre modul în care o enzimă numită Tank-binding kinase 1 (TBK1) participă la un mecanism de mitofagie relevant pentru boală.

Deși autofagia a fost caracterizată ca un proces mai general menit să degradeze și să curețe diferite componente celulare, date recente au sugerat că anumite căi sunt implicate în mod specific în autofagia anumitor tipuri de organele care sunt deteriorate sau nu mai sunt necesare. Cercetătorii au devenit interesați de mitofagia mediată de molecule numite PINK1 și Parkin, deoarece acestea sunt proteine ​​care au fost legate patologic de boala Parkinson.

„Defectele legate de mitofagie au fost direct implicate în neurodegenerarea observată în boala Parkinson. pacienți”, spune Koji Yamano, autorul principal al studiului. „În mod normal, PINK1 și Parkin lucrează împreună pentru a marca mitocondriile deteriorate pentru îndepărtare prin adăugarea unui lanț de molecule numit ubiquitină. Acest marcaj permite proteinelor numite adaptori autofagie să se asocieze cu mitocondriile și să introducă mașinile de autofagie pentru dezvoltarea autofagozomului.”

Deși se știe că TBK1 participă la mitofagia mediată de PINK1/Parkin, un mecanism detaliat al modului în care se activează a rămas neclar. Folosind diferite tehnici de biologie moleculară, echipa a descoperit că ștergerea genei care codifică TBK1 a împiedicat asocierea unui adaptor autofagie numit optineurină (OPTN) în timpul mitofagiei mediate de Parkin. În plus, ștergerea genei OPTN a prevenit autofosforilarea TBK1, care este necesară pentru ca acesta să funcționeze.

Lucrările ulterioare au sugerat că interacțiunile dintre OPTN și ubiquitină, precum și între OPTN și autofagozomul în curs de dezvoltare, erau necesare. pentru ca OPTN și TBK1 să se reunească la locul de contact dintre mitocondriile deteriorate și membrana pre-autofagozomală. Fără acest site de contact, autofosforilarea TBK1 nu ar putea avea loc.

Cercetătorii au generat, de asemenea, în laboratorul lor molecule numite monocorpi care ar putea lega în mod specific OPTN și inhiba interacțiunile fizice ale acestuia. Monocorpii au împiedicat acumularea de OPTN la locurile de contact mitofagie. Acest lucru a blocat ulterior activarea TBK1 și, prin urmare, degradarea mitocondrială. Aceste experimente au subliniat și mai mult importanța relației OPTN-TBK1 pentru a susține mitofagia adecvată.

„Deoarece PINK1 și Parkin contribuie esențial la baza moleculară a bolii Parkinson, înțelegând detaliile mecaniciste legate de procesul de mitofagie mediat. de aceste molecule este foarte important”, explică Yamano.

Acest studiu demonstrează o relație pozitivă și reciprocă între OPTN și TBK1, care este necesară pentru ca autofagozomii să înceapă să se formeze pe mitocondriile deteriorate. Descoperirea de impact poate duce la dezvoltarea de noi medicamente pentru tratarea bolii Parkinson.

(Fluierul)