_ Amintiri de mitoză: Mecanismul molecular care detectează defectele în timpul diviziunii celulare ar putea ajuta la tratamentul cancerului

În fiecare zi, celulele noastre lucrează din greu pentru a se înmulți. Diviziunea celulară este un proces precis, dar uneori acest proces este afectat și apar boli precum cancerul. Mitoza este una dintre cele mai importante faze din ciclul celular. În această fază, ADN-ul unei celule este împărțit în două seturi egale de cromozomi și se împarte în două celule fiice identice genetic.

Prof. Franz Meitinger, șeful Unității de proliferare celulară și editare a genelor de la Institutul de Știință și Tehnologie din Okinawa (OIST), dr. Hazrat Belal, cercetător la unitate și colaboratorii lor de la Universitatea din California, San Diego, au găsit un mecanism molecular care previne multiplicarea celulelor potențial periculoase prin măsurarea duratei mitozei.

Ei au arătat în lucrarea lor publicată în Science, că acest mecanism - Complexul Mitotic Cronometru - devine mai puternic cu timpul pe măsură ce celulele se divid, ducând la îndepărtarea celulelor anormale pentru a proteja organismul.

În mod normal, atunci când o celulă se divide, ea face copii exacte ale cromozomilor săi - structuri sub formă de fire care conțin ADN care transportă informații genetice - și fiecare dintre noile celulele fiice primesc o copie perfectă. Cu toate acestea, uneori, o celulă poate obține prea mulți cromozomi, iar cealaltă ar putea să nu primească suficienți, fenomen cunoscut sub numele de „agregare greșită a cromozomilor”.

Mitoza durează, de obicei, aproximativ 30 de minute, dar când celulele au un defect, au nevoie de mai mult timp pentru a organiza cromozomii și a-i segrega în celulele fiice. Această întârziere are ca rezultat ceea ce cercetătorii au numit Cronometrul mitotic – un complex care se formează atunci când celulele experimentează mitoză neobișnuită și prelungită.

„Acest complex nu se formează în timpul unei mitoze normale, doar când durează mai mult. Defectele celulelor nu sunt recunoscute direct de celule, dar ceea ce celulele pot măsura este cât timp petrec în mitoză și folosesc aceste informații pentru a înțelege cât de bine se întâmplă mitoza”, a explicat prof. Meitinger. „Am vrut să înțelegem cum mecanismul molecular protejează organismul de dezvoltarea cancerului.”

Complexul începe să se formeze la 30 de minute după începerea mitozei și după ce celula iese din mitoza extinsă, devine activ în noile celule fiice. Această activare declanșează alți factori care pot fie să oprească definitiv, fie să ucidă celulele.

„Aveți un semnal care se acumulează și, atunci când mitoza este suficient de lungă, poate induce oprirea imediată a celulelor sau moartea celulelor, dar dacă aveți o Mitoza moderat prelungită, aveți activarea parțială a acestei căi, astfel încât celulele pot continua și se pot diviza, dar dacă celula are o mitoză moderat prelungită din nou, aceasta se va opri”, a spus dr. Belal.

Cercetătorii știau că există o legătură între mitoza prelungită și stoparea celulelor, dar nu știau cum celulele „seseau” mitoza prelungită pentru a provoca stoparea celulelor. Acest studiu clarifică modul în care funcționează.

Complexul Mitotic Cronometru este format din trei proteine: proteina 1 de legare a p53, USP28 și proteina p53 în sine. Aceste proteine ​​interacționează numai în timpul mitozei neobișnuit de mai lungă (mai mult de 30 de minute). În timpul acestei mitoze prelungite, se formează tot mai mult complex. Cu cât se formează mai complex, cu atât rezultatul este mai puternic – acesta poate fi fie oprirea celulelor, fie moartea celulelor, în funcție de tipul de celulă.

proteina p53, cunoscută ca supresor de tumori, oprește creșterea celulelor potențial deteriorate și previne proliferarea lor. Oamenii de știință au descoperit că o enzimă, numită PLK1 (o kinază), este responsabilă pentru declanșarea formării complexului. PLK1 este activ în timpul mitozei normale, dar din motive necunoscute induce formarea complexului doar în timpul mitozei prelungite.

Când se formează complexul, acesta poate stabiliza și activa supresorul tumoral p53 care poate acționa apoi ca un factor de transcripție (proteine ​​care dezactivează și pornesc genele, asigurându-se că acestea sunt exprimate corect în celulele potrivite din dreapta). timp). Această descoperire oferă noi perspective asupra rolului acestor proteine ​​în timpul mitozei prelungite și asupra rolului lor în îndepărtarea celulelor potențial periculoase care pot provoca cancer.

„Când se face puțin din complex, ceea ce nu este suficient. pentru a opri celulele, complexul rămâne stabil chiar și în celulele nepoate și se acumulează. Celulele nepoate își pot aminti starea moderat prelungită de mitoză din celulele bunicii", a declarat prof. Meitinger.

În timp ce fiecare celulă din corpul nostru are potențialul de întârziere mitotică, este mai puțin frecvent în celulele normale. O întârziere mitotică este mai probabil să se întâmple în celulele deteriorate, iar Cronometrul mitotic este probabil să acționeze ca un mecanism de supraveghere care elimină aceste celule. În celulele canceroase există adesea o mitoză și mai lungă și defectuoasă: în aceste celule această cale este adesea inactivă, deoarece a suferit mutații pentru a avea o mitoză defectuoasă pentru a conduce dezvoltarea cancerului.

Soarta celulelor

În următoarele trei zile, celulele au fost observate pentru a le determina soarta - dacă continuă să se dividă, să se oprească sau să moară. Această metodă a permis cercetătorilor să arate modul în care celulele detectează mitoza prelungită și, ulterior, inițiază oprirea sau moartea celulelor.

Dr. Belal a remarcat că partea cea mai dificilă a experimentului a fost urmărirea celulelor, deoarece acestea se mișcă mult și uneori ies din cadru la microscop. Fiecare experiment a necesitat analiza a cel puțin 160 de celule individuale și au fost efectuate multe experimente pentru a determina mecanismul cronometrului mitotic și funcționalitatea acestuia pe tipuri de celule normale și canceroase. Fiecare celulă trebuia analizată individual. Acest proces meticulos a permis oamenilor de știință să înțeleagă pe deplin modul în care celulele răspund la mitoza extinsă în diferite situații.

Oamenii de știință au folosit o tehnică numită CRISPR-Cas9 pentru a opri anumite gene și apoi au studiat efectele asupra proteinei p53. . Ei au descoperit că unele mutații genetice pot opri proteina să funcționeze corect. Pentru a înțelege mai bine acest lucru, ei studiază acum proteinele care formează Complexul Mitotic Cronometru pentru a vedea cum interacționează în diferite condiții.

Identificarea Cronometrului Mitotic are potențiale aplicații clinice. Unele tipuri de cancer mențin un cronometru mitotic activ, ceea ce le face sensibile la medicamentele anti-mitotice care joacă un rol important în tratamentul cancerului prin țintirea diviziunii celulare. Aceste medicamente sunt în prezent în utilizare clinică sau în dezvoltare.

„Dacă am putea determina activitatea cronometrului mitotic în cancerele individuale, am putea prezice modul în care aceste tipuri de cancer răspund la tratamentul cu medicamente antimitotice, „, a declarat prof. Meitinger. Cercetătorii speră că descoperirile lor vor ajuta în cele din urmă la tratarea anumitor tipuri de cancer.

(Fluierul)