_ Oamenii de știință identifică o clasă de molecule de legare care pot fi folosite pentru degradarea țintită a proteinelor

În lupta împotriva cancerului și a altor boli, oamenii de știință dezvoltă arme moleculare care pot fi folosite pentru a opri creșterea necontrolată a celulelor.

O echipă de la Harvard. și oamenii de știință de la Spitalul General din Massachusetts au descoperit că „ciclimidele”, o clasă de molecule de legare cunoscute sub numele de liganzi, oferă o abordare promițătoare și eficientă pentru eliminarea proteinelor care cauzează boli sau care funcționează defectuos. Proprietățile lor distincte le permit oamenilor de știință să atace proteinele rătăcitoare la rădăcinile lor moleculare.

„De peste un an ne-am ocupat de întrebarea care sunt liganzii naturali care sunt recunoscuți de cereblon, o proteină esențială pentru degradarea țintită. ”, a declarat co-autorul principal Christina Woo, profesor asociat de chimie și biologie chimică Morris Kahn. „Acest studiu caracterizează în mod cuprinzător acești liganzi pentru a oferi noi perspective asupra biologiei cereblonului și asupra modului de deturnare a acesteia.”

În ultimii ani, oamenii de știință au conceput molecule mici pentru a ținti în mod specific proteinele asociate bolii. Aceste molecule au două roluri: se fixează pe proteina țintă care trebuie îndepărtată și „focoșul” lor se angajează cu o parte a sistemului de curățare celulară, legându-se adesea de o proteină numită cereblon. Împreună, aceste molecule specializate formează ceea ce oamenii de știință numesc un complex ternar. Odată ce acest complex este stabilit, proteina țintă este marcată eficient pentru eliminare de către proteazomul celulei, care acționează ca un sistem de reciclare celulară.

Succesul acestui proces - eliminarea proteinelor specifice - depinde de proiectare și eficiența focoasei moleculare, făcându-le elemente cruciale în dezvoltarea terapiilor pentru diferite boli, inclusiv cancerul.

În lucrarea cercetătorilor publicată în Cell Chemical Biology, ei au descoperit că modificări structurale minore asupra ligandului cereblon poate modifica dramatic activitățile biologice din celule. În colaborare cu Laboratorul Mazitschek, care a făcut cercetări ample în identificarea țintelor moleculare relevante pentru boală, cercetătorii au introdus o abordare biochimică sistematică pentru cuantificarea formării complexului ternar. Această metodă permite cercetătorilor să prezică mai eficient activitatea de degradare celulară a ciclimidelor, simplificând procesul de dezvoltare.

„Am oferit comunității un microscop puternic și accesibil cu metoda noastră”, Ralph Mazitschek, co-autor principal. , a spus. „Am stabilit o platformă de profilare cuprinzătoare, fiabilă, robustă și sensibilă, care este aplicabilă practic oricăror dintre acești degradatori de molecule mici și degradatori de lipici moleculari.”

„Aceasta a fost o colaborare în cel mai adevărat sens al cuvânt”, a spus Connor Payne, cercetător postdoctoral în laboratorul lui Mazitschek. „Aveam expertize diferite și tehnologii diferite pe care le dezvoltam, astfel încât sinergia dintre ele a fost cu adevărat, foarte frumoasă de văzut că se va realiza.”

În viitor, Woo și Mazitschek sunt optimişti cu privire la ciclimidele și screeningul lor. platformele vor fi încorporate în strategiile de degradare a proteinelor, care ar putea fi utile în dezvoltarea medicamentelor și în tratarea cancerelor.

„Cred că cercetările noastre vor facilita, în cele din urmă, profilarea multor mai multe molecule împotriva țintelor dorite și va ajunge la un nivel mai selectiv și mai eficient. moleculele mai repede”, a spus Woo. „Există o mulțime de direcții diferite pe care ne-ar putea duce.”

Această poveste este publicată prin amabilitatea Harvard Gazette, ziarul oficial al Universității Harvard. Pentru știri suplimentare despre universități, vizitați Harvard.edu.

(Fluierul)