_ Noua structura oferă o perspectivă asupra exportului de ARNm și a cancerelor și despre modul în care virușii deturnează procesul pentru a-și infecta gazda

Dogma centrală a biologiei definește fluxul de informații genetice: descrie modul în care proteinele sunt făcute din șabloane de ARNm, care la rândul lor sunt făcute din ADN. Exportul ARNm din interiorul nucleului la locul translației proteinei din citoplasmă este un pas critic pentru viață pentru eucariote ca noi.

Cea mai recentă lucrare a lui Yi Ren, publicată în eLife, descrie structura unei proteine. complex implicat în exportul ARNm care aruncă lumină asupra mecanismului molecular de bază al exportului ARNm și asupra rolului pe care îl joacă în timpul infecției cu virusurile herpes. Ren este profesor asistent la Departamentul de Biochimie al lui Vanderbilt.

„Celulele umane transportă zeci de mii de ARNm. Cum gestionează mașina celulară o populație atât de diversă de molecule și le transportă din nucleul unde sunt sintetizate. la citoplasmă pentru traducerea proteinelor?" a întrebat ea.

Aceasta este mai mult decât o întrebare inactivă. Înțelegerea exportului de ARNm este importantă nu doar pentru ca oamenii de știință să înțeleagă funcționarea celulelor noastre, dar este și esențială din punct de vedere al bolilor infecțioase. Exportul nuclear de ARNm este vizat de o varietate de viruși pentru a bloca expresia genei gazdă și răspunsul imun și/sau pentru a promova expresia genei virale.

Laboratorul Ren a arătat anterior că acesta este cazul virusului gripal A, singurul tip cunoscut de gripă care poate provoca pandemii de gripă și SARS-CoV-2, virusul care provoacă COVID-19. Cele mai recente cercetări sugerează că virusurile herpesului ar putea să aparțină, de asemenea, pe această listă.

Numărul acestor infecții virale la nivel mondial este aproape de neimaginat. Numai gripa cauzează aproximativ un miliard de cazuri în întreaga lume în fiecare an. COVID-19 a provocat, în medie, aproape 200 de milioane de cazuri anual de la apariția sa în 2020. Și virusul herpes simplex 1, care provoacă herpes oral și este incurabil, afectează aproape jumătate din populația lumii.

În lucrarea, primul autor Bradley Clarke și coautorii descriu pașii cheie în calea exportului nuclear de ARNm și explică modul în care mașinile celulare se angajează cu nou sintetizate. ARNm.

ARNm are două capete, dintre care unul se numește capătul 5’ și care este „capătat” cu o nucleotidă special modificată înainte de export. Clarke, un bursier postdoctoral și alun de biochimie, a folosit microscopia crio-electronică pentru a determina structura complexului de legare a capacului nuclear și un factor cheie de export de ARNm, ALYREF.

Conexiunea dintre CBC și ALYREF a fost raportată aproape două. cu zeci de ani în urmă de către laboratorul lui Robin Reed, dar baza moleculară de bază era necunoscută.

„Nu am fi putut face asta fără personalul minunat al Cryo-EM Facility”, a spus Ren. Facilitatea Cryo-EM, parte a Centrului de Biologie Structurală, își propune să facă transmisia EM accesibilă tuturor cercetătorilor Vanderbilt.

Noua structură CBC-ALYREF a dezvăluit perspective moleculare asupra recrutării mediate de ALYREF a exportului de ARNm. mașinăria la capătul 5’ al transcriptelor ARNm în curs de dezvoltare. Structura, împreună cu rezultatele biochimice, au dezvăluit, de asemenea, locația precisă a interfeței de legare CBC-ALYREF. Mutațiile CBC la acea interfață, despre care autorii sugerează că ar putea duce la dereglarea exportului de ARNm, au fost implicate în mai multe forme de cancer.

Laboratorul Ren a arătat, de asemenea, că virusurile herpesului, inclusiv KSHV, care cauzează boala Kaposi. sarcom și HSV-1, care provoacă în primul rând herpes oral, vizați acea interfață.

„Munca noastră conduce la o ipoteză de lucru testabilă că Virușii herpes pot inhiba exportul ARNm-ului gazdă și, prin urmare, expresia genei găzduiesc prin interferarea cu interacțiunea CBC-ALYREF”, a spus Ren.

Laboratorul lui Ren lucrează acum pentru a înțelege modul în care ALYREF coordonează diferiții pași în exportul nuclear ARNm. calea și dacă acești pași sunt conservați evolutiv.

O înțelegere mecanică detaliată a mecanismelor de acțiune ale ALYREF ar putea identifica noi ținte pentru potențialele terapii antivirale și ar putea aprofunda înțelegerea noastră a rolului exportului de ARNm și a disfuncțiilor exportului de ARNm în cancere.

(Fluierul)