_ Cum HIV introduce materialul genetic în nucleul celular

În fiecare an, aproximativ 1 milion de persoane din întreaga lume se infectează cu HIV, virusul care provoacă SIDA. Pentru a replica și răspândi infecția, virusul trebuie să introducă ilegal materialul său genetic în nucleul celulei și să îl integreze într-un cromozom.

Echipe de cercetare conduse de Dirk Görlich de la Institutul Max Planck pentru Științe Multidisciplinare și Thomas Schwartz de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts (MIT) au descoperit acum că capsida sa a evoluat într-un transportor molecular. Ca atare, poate încălca direct o barieră crucială, care protejează în mod normal nucleul celular împotriva invadatorilor virali. Acest mod de contrabandă menține genomul viral invizibil pentru senzorii antivirali din citoplasmă. Studiul lor este publicat în Nature.

La patruzeci de ani după ce virusul imunodeficienței umane (HIV) a fost descoperit ca fiind cauza SIDA, avem terapii care țin efectiv patogenul sub control, dar încă nu există nici un tratament. Virusul infectează anumite celule ale sistemului imunitar și le deturnează programul genetic pentru a-și multiplica și replica propriul material genetic. Celulele infectate produc apoi următoarea generație de viruși până când sunt în cele din urmă distruse. Simptomele de imunodeficiență ale SIDA rezultă din pierderea masivă a celulelor imune care luptă în mod normal cu virușii și alți agenți patogeni.

Pentru a folosi resursele celulei gazdă, HIV trebuie să-și introducă materialul genetic prin liniile de apărare celulară în nucleul celular. Nucleul este însă bine păzit. Învelișul său nuclear împiedică proteinele nedorite sau virușii dăunători să intre în nucleu și macromoleculele dintr-o evadare necontrolată. Cu toate acestea, proteinele selectate pot trece deoarece bariera nu este sigilată ermetic.

Mii de pori nucleari minusculi din învelișul nuclear asigură o cale de trecere. Ei controlează aceste procese de transport cu ajutorul importinelor și exportinelor - transportatori moleculari care captează încărcăturile cu „coduri” moleculare valide și le livrează prin canalul porilor nucleari. Un material „inteligent” transformă acești pori într-una dintre cele mai eficiente mașini de sortare și transport din natură.

Acest material „inteligent”, numit fază FG, este asemănător jeleului și este impenetrabil pentru majoritatea macromoleculelor. Umple și blochează canalul porilor nucleari. Importinele și exportinele, totuși, pot trece, deoarece suprafețele lor sunt optimizate pentru alunecarea printr-o fază FG.

Controlul de frontieră al celulei în faza FG are loc extrem de rapid - în câteva milisecunde. De asemenea, capacitatea sa de transport este enormă: un singur por nuclear poate transfera până la 1.000 de transportatori pe secundă prin canalul său. Chiar și cu o densitate de trafic atât de mare, bariera porilor nucleari rămâne intactă și continuă să suprime trecerile nedorite ale frontierei. HIV, totuși, subminează acest control.

„HIV își împachetează genomul într-o capside. Dovezi recente sugerează că genomul rămâne în interiorul capsidei până când ajunge în nucleu și, prin urmare, și atunci când trece prin porul nuclear. Dar există o problemă de dimensiune”, explică Thomas Schwartz de la MIT. Canalul central al porilor are o lățime de 40 până la 60 de nanometri. Capsida are o lățime de aproximativ 60 de nanometri și ar putea doar să treacă prin por.

Cu toate acestea, o încărcătură celulară normală ar fi în continuare acoperită de un strat transportor care adaugă cel puțin încă zece nanometri. Capsida HIV ar avea atunci 70 de nanometri lățime – prea mare pentru un por nuclear. „Cu toate acestea, tomografia crio-electronică a arătat că capsida HIV pătrunde în porul nuclear. Dar cum se întâmplă acest lucru a fost până acum un mister în infecția cu HIV”, spune directorul Max Planck Görlich.

Împreună cu Schwartz, Görlich a descoperit acum cum virusul își depășește problema dimensiunii, și anume printr-o adaptare moleculară sofisticată. „Capsida HIV a evoluat într-un transportor cu o suprafață asemănătoare importinei. În acest fel, poate aluneca prin faza FG a porului nuclear. Capsida HIV poate intra astfel în porul nuclear fără a ajuta transportatorii și ocolește mecanismul de protecție care altfel. previne invadarea virușilor în nucleul celulei”, explică biochimistul.

Echipa sa a reușit să reproducă fazele FG în laborator. „La microscop, fazele FG apar ca sfere de dimensiunea unui micrometru care exclud complet proteinele normale, dar practic absorb capsida HIV cu conținutul său închis”, raportează Liran Fu, unul dintre primii autori ai studiului. „În mod similar, capsida este aspirată în canalul porilor nucleari. Acest lucru se întâmplă chiar și după ce toți transportorii celulari au fost îndepărtați.”

Într-un aspect, capsida HIV diferă fundamental de transportorii studiați anterior care trec porii nucleari: Își încapsulează complet încărcătura și, astfel, își ascunde încărcătura utilă genomică de senzorii antivirali din citoplasmă. Folosind acest truc, materialul genetic viral poate fi introdus ilegal prin sistemul de apărare al virusului celular fără a fi recunoscut și distrus. „Aceasta o face o altă clasă de transportatori moleculari alături de importine și exportine”, subliniază Görlich.

Există încă multe întrebări fără răspuns, cum ar fi unde și cum se dezintegrează capsida pentru a-și elibera conținutul. Cu toate acestea, observația că capsida este un transportator asemănător importinei ar putea fi exploatată într-o zi pentru terapii mai bune împotriva SIDA.

(Fluierul)